閆希軍：從中醫(yī)藥資源寶庫中尋求新藥研發(fā)模式突破

    大健康時代來臨

    在過去一個世紀(jì)，診斷技術(shù)、醫(yī)療技術(shù)、藥物學(xué)、生命科學(xué)的發(fā)展改善了人類的健康狀況，嬰兒死亡率下降，人均壽命延長，世界人口不斷增加。

    自20世紀(jì)70年代以來，由于人類生存環(huán)境與生活方式的變化，人類疾病譜發(fā)生了顯著的改變，慢性病，特別是多臟器疾病、因衰老引起的功能低下等疾病增加，與生活方式相關(guān)的疾病如糖尿病、心血管疾病、中風(fēng)、肝膽疾病、睡眠問題以及一些癌癥發(fā)病率顯著增加，神經(jīng)、心理障礙等精神疾患增加，艾滋病、SARS和禽流感等重大疫情給人類生命安全帶來巨大威脅。

    與疾病譜的改變相適應(yīng)，醫(yī)學(xué)模式、醫(yī)學(xué)目標(biāo)也發(fā)生了變化。醫(yī)學(xué)模式從治療疾病為主的生物醫(yī)學(xué)向預(yù)防、治療、保健、康復(fù)相結(jié)合的“生物—心理—社會醫(yī)學(xué)”轉(zhuǎn)化；醫(yī)學(xué)目標(biāo)轉(zhuǎn)向整體性、綜合性治療疾病，延長健康期望壽命，提高生活質(zhì)量。

    大健康時代對藥物研發(fā)提出了新的挑戰(zhàn)，要求對病患人群進(jìn)行有針對性的治療，對亞健康人群進(jìn)行及時預(yù)防和恢復(fù)，對健康人群進(jìn)行管理和維護(hù)。因此，這個時代的藥物研發(fā)方向應(yīng)該有三個：第一，研發(fā)針對性更強的藥物，如慢性病藥物、重大傳染性疾病藥物、個性治療藥物；第二，開發(fā)安全、有效、毒副作用小，能滿足預(yù)防、保健、治療、康復(fù)等多功能的藥物；第三，研究開發(fā)成本更低、適應(yīng)更多國家經(jīng)濟狀況的藥物。

    目前全球現(xiàn)代醫(yī)藥研發(fā)是以尋求新化合物為主導(dǎo)的研發(fā)模式，化學(xué)藥已經(jīng)形成了龐大的化學(xué)成分庫，從中篩選新化合物，追求高潔凈、高濃縮、高療效的目標(biāo)；化學(xué)藥以成分清楚、靶位明確、質(zhì)量可控、療效確切和工業(yè)化、規(guī)模化的生產(chǎn)等優(yōu)勢，主導(dǎo)了世界醫(yī)藥市場。但化學(xué)藥物的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)是一個漫長復(fù)雜并充滿風(fēng)險的過程，從發(fā)現(xiàn)化合物到新藥上市，甚至只有萬分之一的成功率。面對化學(xué)新藥研發(fā)的困境，中國怎么辦？中國的新藥研發(fā)向何處去？要轉(zhuǎn)變觀念，貼近臨床，從古老的東方醫(yī)藥學(xué)中尋求解決方案，從中醫(yī)藥資源寶庫中尋求新藥研發(fā)模式的突破。西方化學(xué)藥以200年的歷史引領(lǐng)了藥物發(fā)展的一個時代；下一個時代，新藥研發(fā)的突破應(yīng)該來源于東方，來源于中藥和植物藥。

    開發(fā)組分中藥

    中藥及其方劑是發(fā)現(xiàn)新藥的資源寶庫。將中醫(yī)藥的原創(chuàng)思維與現(xiàn)代醫(yī)藥科技相結(jié)合，保持中藥方劑配伍的規(guī)律和特點，開發(fā)中藥創(chuàng)新藥物，是我國新藥開發(fā)更快、更經(jīng)濟的途徑。

    目前，組分中藥的開發(fā)成為中藥創(chuàng)新的一種新模式：組分中藥就是以中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)，遵循中藥方劑的配伍理論與原則，由有效組分或有效部位配伍而成的現(xiàn)代中藥。

    組分中藥的藥效物質(zhì)基本明確，作用機理相對清楚，臨床適應(yīng)病癥比較確切，而且有較強針對性，安全有效，質(zhì)量可控，適于產(chǎn)業(yè)化推廣。組分中藥的特點與優(yōu)勢在于，它以臨床應(yīng)用安全有效的傳統(tǒng)中藥為基礎(chǔ)，適應(yīng)現(xiàn)代制造業(yè)的工藝技術(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，適用以專利為主的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)，有望以藥品身份進(jìn)入國際主流醫(yī)藥市場。

    組分中藥的研究開發(fā)集成平臺建設(shè)包括組分制備、組分信息系統(tǒng)、活性篩選、組分配伍優(yōu)化設(shè)計等核心技術(shù)領(lǐng)域：一是中藥組分制備技術(shù)，通過各種分離過程，得到中藥組分的結(jié)構(gòu)信息。二是建立數(shù)字化組分庫，建設(shè)中藥組分各類數(shù)據(jù)庫，實現(xiàn)組分信息的查詢、管理及分析功能，開發(fā)中藥組分?jǐn)?shù)據(jù)庫的信息技術(shù)，包含了數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化、數(shù)據(jù)處理、組效關(guān)系定量模型等多種數(shù)據(jù)庫技術(shù)，通過中藥組分庫實現(xiàn)數(shù)字化中藥組分化學(xué)信息表征。三是建立中藥新藥發(fā)現(xiàn)知識庫，利用方劑臨床使用經(jīng)驗，指導(dǎo)組分配伍，通過中藥新藥發(fā)現(xiàn)知識庫，實現(xiàn)有效組分的組方優(yōu)化。四是建立中藥活性評價技術(shù)，實現(xiàn)中藥組分在不同層次上的活性評價。五是組分中藥設(shè)計技術(shù)，實現(xiàn)組分中藥的配伍優(yōu)化。

    利用有效組分，我們可以通過四個途徑開發(fā)創(chuàng)新藥物：一是根據(jù)經(jīng)典方劑配方，明確組分，使其配伍量化，確定標(biāo)準(zhǔn)，完善質(zhì)量體系，研究新藥。二是利用中藥組分，重新篩選配方，優(yōu)化工藝，研究新藥。三是以單體化合物研究新藥。四是從單體化合物中篩選配伍復(fù)方化合物，研究新藥。通過這四條途徑，形成現(xiàn)代中藥、化學(xué)中藥、生物中藥。

    今年5月，天士力集團與天津中醫(yī)藥大學(xué)、浙江大學(xué)合作，開展組分中藥技術(shù)與工程研究，成立“天津市組分中藥技術(shù)工程中心”。目前天士力數(shù)字化中藥組分庫已從282種藥材及18個中成藥制劑中制備出13000個組分、250個化合物；利用數(shù)字中藥組分庫，已開發(fā)出一批中藥新藥，共申請國家發(fā)明專利100余項，其中已授權(quán)10項。

    肖偉：組分中藥是中藥現(xiàn)代化的方向

    中藥現(xiàn)代化歷經(jīng)三個階段

    何謂中藥現(xiàn)代化？它是一個體系，其含義非常豐富，核心內(nèi)涵是以中醫(yī)藥理論和實踐經(jīng)驗為基礎(chǔ)，將傳統(tǒng)中醫(yī)藥的優(yōu)勢、特色與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)相結(jié)合，借鑒國際通行的醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，研究、開發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和管理中藥。

    這里的中醫(yī)藥理論和經(jīng)驗既包括嚴(yán)格意義上的理論指導(dǎo)，也包括基于中醫(yī)藥理論和經(jīng)驗的各種啟示、借鑒與參考；國際標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范包括GAP、GLP、GCP、GMP、GSP和ADR監(jiān)測等各個環(huán)節(jié)的法規(guī)與制度。我認(rèn)為，中藥現(xiàn)代化不僅包括結(jié)果，也包括行為與過程。

    在我看來，中藥現(xiàn)代化的核心目的就是要進(jìn)一步提高中醫(yī)藥的臨床療效，臨床療效是檢驗中藥現(xiàn)代化成功與否的最好標(biāo)準(zhǔn)。把確有療效的中藥尤其是復(fù)方中藥用科學(xué)的方法來驗證，再按照國際化的通用標(biāo)準(zhǔn)推進(jìn)國際市場，將其良好的藥效與世人共享，這一過程就是中藥現(xiàn)代化的核心內(nèi)涵。

    縱觀中藥現(xiàn)代化的發(fā)展歷程，中藥現(xiàn)代化經(jīng)歷了三個發(fā)展階段。

    第一階段是劑型的創(chuàng)新。應(yīng)用現(xiàn)代藥物制劑技術(shù)，將傳統(tǒng)的中藥劑型丸、散、膏、丹改成片劑、膠囊、口服液、注射液等現(xiàn)代劑型。其目的是形成安全、方便、療效確切的現(xiàn)代中藥制劑。

    第二階段是將提取分離技術(shù)應(yīng)用于中藥研制、生產(chǎn)過程中。隨著藥材物質(zhì)基礎(chǔ)研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)藥材里含有大量糖類、淀粉等確認(rèn)為無效的成分與雜質(zhì)，采用各種提取與分離技術(shù)，剔除中藥中這些無效成分與雜質(zhì)，得到中藥有效部位或有效成分提取物，再以這些提取物制成藥品，這就是第二階段。

    第三階段是通過更為先進(jìn)的工藝技術(shù)、檢測分析技術(shù)及高通量篩選等技術(shù)手段，研發(fā)機理明確、組分清晰的現(xiàn)代中藥。主要以有效成分、有效部位或有效部位群(組)入藥或配伍，形成藥效物質(zhì)基礎(chǔ)基本明確的有效成分制劑或組分中藥。第三階段的中藥研發(fā)我認(rèn)為是可以真正與國際接軌、讓世界認(rèn)同的。

    方向是開發(fā)組分中藥

    中藥現(xiàn)代化的方向是挖掘祖國醫(yī)藥寶庫，在繼承中創(chuàng)新發(fā)展，在指導(dǎo)思想上要保持中醫(yī)藥的傳統(tǒng)特色與精髓，正確處理好繼承與創(chuàng)新發(fā)展的關(guān)系，以傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論和豐富的臨床實踐為基礎(chǔ)，借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、信息科學(xué)的理論與技術(shù)，以及國內(nèi)外天然藥物的研究成果，多學(xué)科融合，多種技術(shù)結(jié)合，形成具有時代特色的中醫(yī)藥理論體系和中藥產(chǎn)品。

    利用中醫(yī)藥現(xiàn)有的基礎(chǔ)與優(yōu)勢推進(jìn)中藥現(xiàn)代化有以下方向與途徑：

    一是通過幾千年傳承積累，人們對中藥材的功用、療效及副作用有了一定的認(rèn)識和了解，如果充分利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)理論和方法，對其有效成分進(jìn)行提取和分離，加上適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)改造與修飾，再借鑒國際通用的醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，就有可能成為更加安全、有效的創(chuàng)新中藥。目前國內(nèi)外專家、學(xué)者已經(jīng)對200多種常用單味中藥材從化學(xué)、藥理、定量、定性方面進(jìn)行了系統(tǒng)的整理與鑒定，如在對人參、甘草、麻黃、淫羊藿和黃芪等傳統(tǒng)中藥的研究中發(fā)現(xiàn)了部分中藥的有效成分。比較著名的有治療瘧疾的青蒿素、治療炎癥的黃連素、驅(qū)絳蟲的鶴草酚、抗血栓的毛冬青素，以及從青黛中提取治療白血病的靛玉紅和從天花粉中提取引產(chǎn)的天花粉蛋白質(zhì)等。

    二是對一大批經(jīng)方、典方、名方等有效的中藥復(fù)方進(jìn)行研究創(chuàng)新，結(jié)合現(xiàn)代藥理研究，再加上嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，從組織學(xué)、分子學(xué)等方面研究復(fù)方中藥的多靶點作用機理，將能發(fā)現(xiàn)一批有開發(fā)前景的新藥，而且可以大大縮短中藥研究周期。

    中藥最為重要的特性是復(fù)方，中藥是多組分、多環(huán)節(jié)、多靶點的綜合作用，這一理念也已普遍被人們所接受。目前國家對中藥的研制也越來越重視中藥的復(fù)方特性。

    中藥治病的物質(zhì)基礎(chǔ)即是其所含的有效組分，但復(fù)方中藥往往含有結(jié)構(gòu)、性質(zhì)不盡相同的多種組分，多組分、多環(huán)節(jié)、多靶點之間是怎樣的關(guān)系，協(xié)同或是拮抗？一一對應(yīng)、一對多或是多對一？其深層次的本質(zhì)是什么？是中藥的多成分。這也正是中藥有別于西藥之處。這些問題都有待解決。

    基于此，我們提出了組分中藥學(xué)理論，以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，君藥為重點，功能主治為依據(jù)，藥理效應(yīng)及效應(yīng)成分為核心，通過系統(tǒng)的試驗研究，闡明中藥配伍、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及效應(yīng)變化之間的內(nèi)在聯(lián)系。以此將藥理作用相同或相近的兩種或多種有效組分結(jié)合起來，開發(fā)組分中藥新藥。

    但是應(yīng)該看到，復(fù)方中藥有效組分的研究可謂任重道遠(yuǎn)，當(dāng)前復(fù)方中藥的活性組分篩選與深入研究仍存在很多問題。這是一塊未曾開墾的處女地，我們預(yù)計，今后中藥現(xiàn)代化的重大突破，很有可能就是從對復(fù)方中藥的研發(fā)中產(chǎn)生。復(fù)方中藥的深入研究開發(fā)對中藥現(xiàn)代化具有至關(guān)重要的意義。

    其三，通過對上市后藥品的再評價與不良反應(yīng)監(jiān)測來推進(jìn)中藥現(xiàn)代化進(jìn)程。藥品上市前的臨床研究有嚴(yán)格的技術(shù)要求，但是這樣的研究勢必有其局限性，評價內(nèi)容會有不充分、不全面的地方。解決辦法就是要對上市后的藥品進(jìn)行大規(guī)模、規(guī)范化的再評價。通過再評價，可以進(jìn)一步確認(rèn)藥品的臨床療效，規(guī)范藥品的功能主治與適應(yīng)癥，調(diào)整藥品最適宜的用藥劑量，及時監(jiān)測到藥品的不良反應(yīng)。

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